研究发现孤独症的罕见变异多基因遗传模式及新的风险基因

孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一类具有高发病率的神经发育障碍疾病。欧美人群的大规模基因组测序研究从新发突变角度发现大量孤独症高风险基因和候选基因，然而这些基因变异在中国人群中的发生频率以及表现度和外显率尚未得到系统研究。中南大学夏昆-郭辉课题组近期在Molecular Autism报道了ASD高风险基因在中国人群ASD患者中的分布。该研究同时还发现了ASD罕见变异的多基因遗传模式及新的风险基因。

中南大学夏昆研究团队经过与国内多个临床中心合作建立了中国人群孤独症临床与遗传资源样本库（ACGC），目前已经有近5000个家庭参与该资源库的建设。为了探索在欧美人群ASD患者中发现的高风险基因变异在中国人群ASD患者中的发生频率以及表现度和外显率，夏昆团队利用高通量候选捕获测序分两期对ACGC中约3000例患者进行约200个高风险或候选基因的突变筛查。在2016年完成的第一期研究中（Wang et al. 2016. Nat Commun）鉴定并明确了多个高风险致病基因，并发现这些高风险基因的新发突变在欧美人群和中国人群样本中并不存在显著差异。在近期发表的第二期研究中（Guo et al. 2018. Mol Autism）整合了两期共3000个样本的测序数据发现2个新的ASD高风险基因（ZNF292，RALGAPB），同时发现多个高风险基因的致病突变遗传自“正常”表型的父母。值得一提的是在3000例患者中发现8例（0.27%）患者携带CHD8功能缺失变异，其中近一半（n = 3）的功能缺失性突变遗传自“正常”表型的父母。通过对父母亲的临床回访和表型评估，发现父母亲携带者具有低于正常人群平均水平的认知功能和程度较轻的孤独症行为表型。

此外，该研究还发现部分患者同时携带多个风险基因的罕见或新发突变，提示ASD的罕见变异的多基因遗传模式。进一步通过对~2500例美国SSC家系的外显子组测序数据分析，发现携带多个新发变异的孤独症患者相比正常表型的同胞对显著升高，而且携带多个新发突变的患者临床表型相比携带单个或不携带新发突变的患者更为严重。这一发现在近期发表的另一项基因组测序的临床诊断应用研究论文（Guo et al. 2018. Genet Med）中得到进一步验证（夏昆团队郭辉副研究员与华盛顿大学Evan Eichler教授合作完成该项研究）。

这些发现进一步表明了孤独症遗传结构的复杂性，为ASD的遗传诊断和遗传咨询提出了更多的挑战。这些研究也同时提示全基因组测序在不久的将来会成为在个体水平全面鉴定ASD的风险变异并进行早期预警的重要手段。