自闭症或因继承父亲非编码区DNA突变所致

《科学》杂志一项最新的研究发现，调节基因活性的非编码区域的突变也可能导致自闭症，令人惊讶的是，这些变化倾向于从非自闭症的父亲那里继承而来。

过去十年中，研究人员已经发现了数百种可能影响大脑发育，从而增加自闭症风险的基因变异，但这些变异主要来自直接编码蛋白质的DNA中。此外，科学家一直试图在患者个体基因组中发现如何自发产生突变（De Novo），而非从父母中寻找遗传突变。

论文作者、加利福尼亚大学圣地亚哥分校的遗传学家Jonathan Sebat说：“基因组中只有2%由蛋白质编码基因组成，那些被称为‘垃圾’DNA的非编码部分，迄今在自闭症研究中一直被忽视。”

Sebat团队对能调节基因表达的非编码DNA部分特别感兴趣，他们研究了来自829个家庭的全基因组序列，包括自闭症个体、其没有患自闭症的兄弟姐妹和他们的父母。

评估个体非编码区DNA碱基变化带来的影响非常困难，因此，研究团队选择了所谓的大片段DNA结构变异作为考察对象。每个人在其基因组中仅有数千个结构变异，这样就缩小了分析范围，仅需要检查一小部分基因结构变体即可。

他们查找了一般人群变异少于预期的区域，包括在脑发育过程中负责调节基因活性并启动基因转录的位点，然后，通过检查父母对自闭症和非自闭症儿童的影响模式，检查这些区域的结构变体是否与自闭症有关。

研究人员发现，父亲传递了超过50%的变体，这表明自闭症儿童可能遗传了父亲而不是母亲的风险变异。为验证这个结果，Sebat团队随后测试了另外1771个家庭的样本，再次验证了上述结论。

Science论文摘要：

The genetic basis of autism spectrum disorder (ASD) is known to consist of contributions from de novo mutations in variant-intolerant genes. We hypothesize that rare inherited structural variants in cis-regulatory elements (CRE-SVs) of these genes also contribute to ASD. We investigated this by assessing the evidence for natural selection and transmission distortion of CRE-SVs in whole genomes of 9274 subjects from 2600 families affected by ASD. In a discovery cohort of 829 families, structural variants were depleted within promoters and untranslated regions, and paternally inherited CRE-SVs were preferentially transmitted to affected offspring and not to their unaffected siblings. The association of paternal CRE-SVs was replicated in an independent sample of 1771 families. Our results suggest that rare inherited noncoding variants predispose children to ASD, with differing contributions from each parent.