中南大学李家大课题组揭示多动症的发病新机制及治疗新靶点

2023年8月22号，中南大学生命科学学院李家大课题组在国际权威期刊JCI Insight（中科院1区Top）发表了题为“Cry1Δ11 mutation induces ADHD-like symptoms through hyperactive dopamine D1 receptor signaling”的研究论文，揭示了多动症的发病新机制及治疗新靶点。

多动症，也称作注意力缺陷障碍（Attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD），是最常见的神经发育障碍，患病率高达5%。主要包括注意不集中、注意持续时间短暂、活动过度、冲动等临床症状；常导致儿童学习困难，成年后易出现反社会行为、重度抑郁症和焦虑症等精神障碍，对个人、家庭和社会造成了严重的负担。

多动症病因复杂，涉及遗传、轻微脑损伤、不良的社会和家庭环境等多方面的因素。研究表明多动症的遗传度为0.75-0.91，但是具体的遗传方式和致病机制尚不完全清楚。

最近的研究表明，昼夜节律基因CRY1的一个突变（CRY1Δ11，全球0.44%的人携带该突变）会导致多动症，但其致病机制尚不明确。在本研究中，李家大课题组构建了Cry1Δ11点突变小鼠（图1），并综合运用行为学、转录组学、免疫组化、电生理、生物化学等实验技术，揭示了Cry1Δ11突变导致多动症的分子病理机制，为多动症的治疗提供了潜在新靶点。

图1 Cry1Δ11基因敲入小鼠的构建

研究发现，Cry1Δ11突变小鼠表现出多动、冲动、学习和记忆缺陷的多动症表型。转录组、免疫组化以及生物化学分析表明，Cry1Δ11小鼠伏隔核（NAc）脑区cAMP信号异常活化，下游c-Fos和p-CREB水平升高。进一步的神经元共定位和膜片钳电生理研究显示，Cry1Δ11突变导致小鼠NAc脑区多巴胺1型受体（DRD1）神经元异常活化。分子机制研究表明：野生型CRY1可以与Gαs蛋白结合，抑制DRD1的信号转导，而CRY1Δ11突变体失去了该抑制活性，导致DRD1活性异常升高（图2）。

图2 CRY1Δ11突变导致ADHD的分子机制

最后，研究人员发现DRD1抑制剂SCH23390可以完全挽救了Cry1Δ11小鼠的多动症行为，进一步证明了异常活化的DRD1信号转导是CRY1Δ11突变导致多动症的分子基础。总之，该研究阐明了CRY1Δ11导致多动症的分子病理机制，促进了人们对多动症发病机制的认识，有助于新型多动症药物的开发。

中南大学生命科学学院21级博士研究生刘登峰为论文的第一作者，中南大学生命科学学院李家大教授为通讯作者。复旦大学脑科学转化研究院舒友生教授、邓穗馨博士，中南大学湘雅三医院陈志衡教授，以及长沙医学院生命科学学院本科生谢正宇等人为本研究做出了重要贡献。该研究得到国家自然科学基金、湖南省重点研发计划、广东省“脑科学与类脑研究”重点专项、中南大学战略重点科研项目的支持。

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