2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓

北京时间10月2日下午5点30分，2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，3位美国科学家Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash和Michael W. Young获奖。获奖理由是“发现了调控昼夜节律的分子机制”。3人将均分900万瑞典克朗奖金。

Jeffrey C. Hall

Jeffrey C. Hall，1945年出生于美国纽约。1971年从美国华盛顿大学获得博士学位，1971年至1973年在加州理工学院做博后。1974年他加入美国布兰迪斯大学。2002年，他加入美国缅因大学。

Michael Rosbash

Michael Rosbash，1944年出生于美国堪萨斯城。1970年从MIT获得博士学位，随后三年在苏格兰爱丁堡大学做博后。1974年起，他一直任职于美国布兰迪斯大学。

Michael W. Young

Michael W. Young，1949年出生于美国迈阿密。1975年从美国德州大学获得博士学位。1975年至1977年，他在斯坦福大学做博后。1978年起，他一直任职于美国洛克菲勒大学。

地球上的生命早已适应了地球这颗行星的转动。很多年以来，我们已经知道包括人类在内的各种生命体体内存在一种生物钟，能帮我们预知并适应每一天的周期规律。但是这种生物钟实际上是如何运作的呢？Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash和Michael W. Young三位就对生物钟进行了探究并成功阐释其内在运作机制。他们的发现解释了植物、动物和人类是如何适应自身的生物节律并与地球的转动保持同步。

今年的获奖者利用果蝇作为模式生物，分离出一种能够控制日常生物节律的基因。他们通过研究证明：用这种基因编码出的一种蛋白，会在夜间不断累积，然后在白天又发生分解。此外，他们还发现这种生物过程中的其他相关蛋白成分，从而揭示细胞管理这种自我维持运行的机制。现在我们已经知道，包括人类在内的其他多细胞生命体的生物钟都是同样的运行机制。

凭借着非同寻常的精密性，生物钟让我们的身体适应了每一天的各种变化：它负责调节身体各种重要机能比如行为举止、荷尔蒙水平、睡眠、体温以及新陈代谢。当外部环境与生物钟发生短暂冲突时，我们的健康会受到影响，比如当我们坐飞机跨越多个时区，便会出现时差倒不过来的情况。此外，如果生活方式与生物钟要求的节律产生慢性不协调，则会影响身体各种疾病的出现。

大多数生命体能够预知和适应环境的日常变化。早在18世纪，天文学家Jean Jacques d’Ortous de Mairan就研究了含羞草这种植物，他发现含羞草的叶子会在白天向着太阳打开，然后在黄昏时合拢。他好奇如果含羞草持续处于黑暗环境中会产生什么变化，之后他发现，尽管没有日光照射，含羞草的叶子每天仍然保持其正常的规律性变化（图1）。植物似乎有它们自己的生物钟。

后来，其他科学家发现不只植物，动物和人类也有生物钟帮助自身生理状态适应环境的日常变化。这种常规性适应被称为“昼夜节律”，其中“昼夜（circadian）”一词来源于拉丁文中的circa（意为“大约”）和dies（意为“一天”）。但是，我们体内的昼夜生物钟到底如何运作仍是未解之谜。

图1.体内生物时钟。含羞草的叶子白天向着太阳打开，到黄昏时闭合（图上半部分）。Jean Jacques d’Ortous de Mairan将含羞草放在黑暗环境中（图下半部分）并发现：就算没有阳光的照射，叶子仍然保持其正常的规律性变化。

时钟基因的发现

在上个世纪70年代，美国分子生物学家Seymour Benzer及其学生Ronald Konopka提出一个想法：果蝇体内有没有可能存在着控制其昼夜节律的基因呢？经过研究，他们发现果蝇体内一种未知基因的突变确实会扰乱其昼夜节律。他们将这种突变的基因命名为“周期”基因。但是，又有个新问题出现：周期基因又是怎么影响果蝇的昼夜节律的呢？

今年的诺奖得主们，研究的对象也是果蝇，他们就瞄准了生物钟到底如何运行这个研究领域。1984年，Jeffrey Hall和Michael Rosbash——这两位在波士顿的布兰迪斯大学有着紧密合作的科学家，以及洛克菲勒大学的Michael Young，三人成功地分离出周期基因。Jeffrey Hall和MichaelRosbash接着发现了周期基因编码的蛋白PER，PER会在会在夜间不断累积，然后在白天又发生分解。因而，PER蛋白水平的变化以24小时为周期，正好与昼夜节律保持同步。

一种自我调控的发条机制

下一步研究的关键是，搞清楚这样的节律变化是如何产生并维持的。Jeffrey Hall和Michael Rosbash猜想，PER蛋白阻断了周期基因的活性。他们进而推测，通过一种抑制反馈回路，PER蛋白可能阻止了自身的合成，因而持续而周期性地调节了自身的水平（图2A）。

图2A：周期基因反馈调节的简单图示。图中显示了24小时内的系列事件。当周期基因激活时，mRNA就生成了。mRNA被转运到细胞质中，作为PER蛋白产生的模板。PER在细胞核中聚集，而周期基因的活性此时被阻断。这就帮助产生了阻断反馈机制，从而形成了昼夜节律。

这一模型很“诱人”，但是缺失了一些片段。为了阻断周期基因的活性，PER蛋白需要接触到细胞核。Jeffrey Hall和Michael Rosbash已经证实，PER蛋白是在夜间聚集到细胞核的，问题是如何到那儿的？1994年，Michael Young发现了第二种发条基因timeless，它编码昼夜节律所需的TIM蛋白。他证实，当TIM蛋白绑定到PER蛋白时，两种蛋白就能进入细胞核，从而阻断周期基因活性，关闭阻断反馈回路（图2B）。

图2B：节律钟的分子成分的简单图示。

这一调节反馈机制解释了细胞蛋白水平的变化是如何产生的，但仍有疑问待解。是什么控制了这种变化的频率？Michael Young鉴定出了另一种基因doubletime，它编码DBT蛋白，能够延迟PER蛋白的聚集。这就解释了这种节律调控如何更契合24小时的循环。

三位诺奖得主的发现是颠覆传统的，建立了生物钟的关键机制。随后一些年，节律钟机制的其他分子组分陆续被阐明，进一步阐释了它的稳定性和功能。比如，今年的得主还鉴定出一些额外蛋白，是激活周期基因所需，此外，光能同步节律钟的机制也少不了它们。

为人体生理“保持准时”

人体生理的很多方面都牵涉到生物钟。我们知道，所有的多细胞有机体，包括人类，利用一种相似的机制来控制昼夜节律。我们很大一部分基因是由生物钟调控着，于是，一种精细校准过的昼夜节律就调整着我们的生理，以适应每天的不同阶段（图3）。自从这一重大发现以来，节律生物学已经发展成为一个广阔而有活力的研究领域，影响着我们的健康和福祉。

图3：节律钟预测并调整我们的生理，以适应每天的不同阶段。生物钟帮助调节睡眠模式、摄食行为、激素释放、血压以及体温。